Sherlock & Daughter folgt dem legendären Detektiv Sherlock Holmes, der sich mit seiner amerikanischen Tochter Amelia zusammenschließen muss, um den mysteriösen Tod ihrer Mutter und eine globale Verschwörung aufzuklären.
Sherlock Holmes wird von einem Verbrechersyndikat erpresst und gerät in ein Dilemma, als seine Freunde als Geiseln gehalten werden. Amelia Rojas, eine junge Frau aus Kalifornien, sucht Hilfe nach einer persönlichen Tragödie. Sherlock ermittelt inkognito und verlässt sich auf Amelia, um die Entführung der Tochter eines Botschafters aufzuklären.
Sherlock beauftragt Amelia damit, eine Entführung zu untersuchen. Während er einer gestohlenen Kutsche nachjagt, ermittelt sie heimlich in den Pubs und Sargfabriken Londons. Als Amelia ihrem Bauchgefühl anstatt Sherlocks strengen Anweisungen folgt, führt ihr Handeln das ungewöhnliche Paar zwar näher an die Wahrheit, aber auch tiefer in Gefahr.
Sherlock und Amelia nehmen im Fall des Roten Fadens unterschiedliche Ermittlungswege. Amelia ermittelt verdeckt in der Residenz des amerikanischen Botschafters und versucht, Clara zu verhören. Dabei kreuzt sie den Weg eines hartnäckigen Versicherungsdetektivs, der gestohlene Juwelen aufspüren soll. Unterdessen besucht Sherlock das Newgate-Gefängnis, wo er auf seinen Erzfeind trifft.
Nach einer gefährlichen Begegnung bewahrt Amelia Geheimnisse vor Holmes, während sie Entführer unter Gefahren verfolgt. Unterdessen kommt Sherlock mit Hilfe der neuartigen Erfindung „Telefon“ einer Verschwörung auf die Spur, eilt Amelia jedoch zu Hilfe, als ihre Ermittlungen drohen, tödlich zu enden.
Sherlock sucht nach den verschwundenen Juwelen und deren Zusammenhang mit der Entführung seiner Freunde und bittet den aufdringlichen Versicherungsdetektiv Birtwistle um dessen tatkräftige Unterstützung. Holmes ist entschlossen, Amelia vor Schaden zu bewahren oder sie zumindest auf Abstand zu halten und schickt sie zurück in die relative Sicherheit der Undercover-Arbeit.
Nach den tödlichen Ereignissen auf Lady Violets Ball sind Sherlock und Amelia erschüttert, aber entschlossen wie eh und je, das Red Thread-Syndikat zu zerschlagen. Indem sie die Puzzleteile all ihrer bisherigen Erkenntnisse zusammenfügen, können Sherlock und Amelia endlich die Schurken identifizieren, die sie von allen Seiten umgeben.
Das Spiel hat begonnen! Nachdem Sherlock und Amelia den Code des Roten Fadens geknackt haben, finden sie die rettende Spur zu den Geiseln, die zu den Tresoren der Bank of England führt. Eine entscheidende Schlacht ist gewonnen, doch der Krieg droht verloren zu gehen, als ein wichtiger Verbündeter zum Feind wird.
Sherlock und Amelia müssen sich auf dem mit Spannung erwarteten Ball der Saison ihren Widersachern stellen. Sherlock und Moriarty haben es mit einem ungewöhnlichen gemeinsamen Feind zu tun und Tom stellt Amelia vor eine unmögliche Entscheidung. Geheimnisse werden enthüllt und mehr als ein Schuss trifft sein Ziel.