Años después de los escalofriantes eventos en Raccoon City, Claire y Leon se ven envueltos en una siniestra conspiración cuando un ataque viral arrasa la Casa Blanca.
Claire, que ahora trabaja en una ONG en Penamstan, descubre indicios que le recuerdan a Raccoon City. Leon pone rumbo a la Casa Blanca, sin saber que está siendo atacada.
Acompañado de los agentes Jason y Shen May, Leon emprende una misión secreta para infiltrarse en un centro de investigación de Shanghái a bordo de un submarino nuclear.
Claire se topa con una escena macabra en la casa de uno de los últimos supervivientes de los Perros Rabiosos. Shen May advierte a Leon de una conspiración inquietante.
El secretario Wilson amenaza de muerte a Claire y le exige que deje su investigación. Leon y Shen May van corriendo al enorme laboratorio subterráneo de armas biológicas.